Le syndrome de Hunter, ou la mucopolysaccharidose de type II, est une maladie progressive et multisystémique causée par des mutations dans un gène codant pour une enzyme lysosomale appelée iduronate-2-sulfatase. Cette enzyme permet la dégradation et donc la régulation des niveaux de plusieurs glycosaminoglycanes, tels que les protéoglycanes à base d’héparane sulfate ou de dermatane sulfate, qui sont des composants clés de la matrice extracellulaire. Par conséquent, les personnes porteuses de mutations dans cette enzyme lysosomale accumulent des glycosaminoglycanes, en particulier des protéoglycanes d’héparane sulfate dans le système nerveux, ce qui affecte gravement leurs fonctions neuronales. D’autres glycosaminoglycanes et composants de la matrice extracellulaire s’accumulent également. Il semble que les cellules du système nerveux central soient particulièrement sensibles aux niveaux de protéoglycanes d’héparane sulfate, mais les rôles des protéoglycanes d’héparane sulfate au niveau neuronal dans cette maladie restent incompris. D’autres part, le dysfonctionnement lysosomal affecte profondément les cellules gliales, qui sont le type cellulaire le plus abondant dans le cerveau, entraînant leur dégénérescence, puis de la neurodégénérescence. Pourtant, ceci demeure méconnu dans le contexte des mucopolysaccharidoses. Ce projet de recherche a pour but d’élucider l’impact de la dérégulation des protéoglycanes héparanes sulfates sur la fonction lysosomale et d’autres aspects de la biologie cellulaire des neurones et de la glie, ainsi que sur la matrice extracellulaire qui les entoure. Pour ce faire, nous utilisons l’organisme modèle C. elegans pour aborder efficacement ces questions in vivo. Nous analyserons un ensemble de mutations génétiques et de conditions de surexpression moléculaire de plusieurs protéoglycanes, en suivant leurs impacts sur les neurones et la glie avec une résolution unicellulaire, en évaluant la dynamique des lysosomes, autophagosomes et autres organelles intracellulaires, ainsi que la régulation de la matrice extracellulaire avec des rapporteurs fluorescents chez des animaux vivants. L’impact attendu de ces travaux est de contribuer à l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques susceptibles de conduire à de meilleures stratégies de prévention et de traitement pour les patients atteints du syndrome de Hunter.