Les mutations dans le remodulateur de chromatine dépendant de l’ATP, chromodomain helicase DNA binding (CHD) 7, sont la principale cause du syndrome CHARGE et ont été associées au trouble du spectre autistique (TSA). Cependant, les mécanismes par lesquels les mutations de CHD7 affectent le développement et le fonctionnement du cerveau sont mal compris. Nous avons développé un modèle de knockout CRISPR / Cas9 de poisson zèbre chd7, en utilisant la pertinence de ce modèle de vertébré pour l’étude du développement neurologique précoce. Les larves de poisson zèbre knockout chd7 présentent un petit phénotype de tête, des défauts dans le développement du cartilage craniofacial et un développement de réseau axonal aberrant. Le poisson mutant présentait en outre une hyperactivité, en particulier pendant la phase sombre du cycle lumière-obscurité, ce qui auparavant dans un modèle de poisson zèbre pour le TSA a été suggéré comme étant dû à une signalisation inhibitrice aberrante dans le cerveau. Fait intéressant, les poissons mutants chd7 montrent une diminution significative des neurones GABAergiques dans le mutant chd7 et, lors du traitement avec l’antagoniste du récepteur GABA, le PTZ présente une sensibilité accrue aux crises induites par le PTZ. En outre, en utilisant une approche transcriptomique entière non biaisée, les gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, la migration et l’adhésion cellulaire qui sont dérégulés dans les mutants chd7 ont été identifiés. En particulier, un gène cible CHD7 paqr3b est fortement dérégulé, et une analyse RT-qPCR a montré que l’expression du gène PAQR3 était également fortement diminuée dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) de patients porteurs d’une mutation CHD7 par rapport aux LCL témoins. Nos résultats indiquent donc que la perte de chd7 entraîne un déficit de neurones inhibiteurs via une voie potentiellement nouvelle, suggérant un rôle essentiel de chd7 dans le développement du réseau neuronal cérébral.

Priyanka Jamadagni¹, Maximilian Breuer¹, Tatiana Cardinal², Nicolas Pilon^2,3,4, Eric Samarut⁵, Kessen Patten¹.

¹ INRS – Center Armand-Frappier Santé Biotechnologie, Biology, Laval, Canada.
² Centre d’Excellence en Recherche sur les Maladies Orphelines – Fondation Courtois (CERMO-FC), Université du Québec à Montréal (UQAM), Montréal, QC, Canada.
³ Département des sciences biologiques, Université du Québec à Montréal (UQAM), Montréal, QC, Canada.
⁴ Département de pédiatrie, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada
⁵ Centre de recherche du centre hospitalier de l’Université de Montréal CRCHUM- Montréal- Canada, Biology, Montreal, Canada.