Alzheimer et Schizophrénie

Caractérisation de la régulation synaptique des récepteurs AMPA par la phosphorylation et l’ubiquitination

Modèle d’étude de la voie de régulation de l’expression postsynaptique des récepteurs AMPA. Les récepteurs AMPA (AMPAR) sont stabilisés au niveau de la PSD par les protéines GRIP1. Une liaison des neurotransmetteurs glutamates permet une diffusion latérale des AMPAR. La sérine S880 de la sous unité GluA2 est phosphorylée par la PKC. Cette modification augmente l’affinité de la protéine PICK1. Au niveau des vésicules d’endocytose (VE), les sous unités des AMPAR sont ubiquitinées par la UBE3 ligase RNF167. Suite à l’endocytose, les récepteurs AMPA se retrouvent dans les endosomes précoces (EP). Une perte de l’ubiquitination permet le recyclage membranaire des récepteurs via les endosomes de recyclage (ER). Les AMPAR ubiquitinés seront envoyés à dégradation lysosomale via les endosomes tardifs (ET).

Description du projet

Des changements fonctionnels synaptiques peuvent mener à une perte de plasticité et altèrent par conséquent le stockage d’information dans le cerveau. Citons par exemple la maladie d’Alzheimer qui affecte l’expression synaptique des récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR) et la schizophrénie qui présente une régulation anormale de l’activité de récepteur du glutamate incluant les AMPARs. Les AMPARs sont des récepteurs ionotropiques du glutamate responsables de la majorité de la neurotransmission excitatrice rapide dans le système nerveux central. L’expression synaptique des AMPARs est contrôlée par plusieurs mécanismes cellulaires tels que l’endocytose, le recyclage et la dégradation lysosomale. Aussi, des études récentes ont montré l’importance des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation et l’ubiquitination dans la régulation synaptique des AMPARs. Spécifiquement, l’ajout covalent d’une petite protéine, l’ubiquitine, sur les AMPARs régule la dégradation de ceux-ci. En plus d’être ubiquitinés, les AMPARs sont phosphorylés par différentes kinases comme la PKC, la PKA et la CaMKII. L’objectif de ce projet est de décortiquer l’inter-relation entre la phosphorylation et l’ubiquitination afin de mieux comprendre leurs rôles dans la régulation des AMPARs. Nous espérons que nos travaux permettront de trouver les traitements convenables pour la maladie d’Alzheimer ou la schizophrénie.