Les propriétés psychoactives des psychostimulants (par exemple, la cocaïne et la méthamphétamine) ont longtemps été considérées comme une conséquence de leur capacité à améliorer la signalisation de la dopamine (DA). Récemment, nous avons découvert que la cocaïne entraînait une dépression durable de la décharge neuronale (c’est-à-dire l’hypoactivité neuronale) dans les neurones épineux moyens (MSN) de la coquille du noyau accumbens (NAcSh), une région du cerveau impliquée dans la récompense et la motivation. Cette neuroadaptation favorise la sensibilisation comportementale à la cocaïne, un phénotype comportemental qui contribue au développement de la toxicomanie. De manière frappante, nous avons constaté que l’hypoactivité neuronale induite par la cocaïne est indépendante de la signalisation DA, mais dépend du récepteur sigma-1 de la protéine chaperon endoplasmique (σ1R). Ici, nous avons constaté que la méthamphétamine in vivo, un médicament psychostimulant aux propriétés pharmacologiques distinctes de la cocaïne, déprime également le tir des NAcSh MSN. Semblable à la cocaïne, l’hypoactivité neuronale induite par la méthamphétamine est indépendante de la signalisation DA, mais dépend de la liaison de σ1R aux canaux potassiques Kv1.2, un mécanisme qui conduit à une augmentation des taux de Kv1.2 au niveau de la membrane plasmique. En utilisant la mutagenèse dirigée du site de liaison de σ1R pour la méthamphétamine dans les cellules HEK293T, nous avons constaté que la liaison de la méthamphétamine à σ1R est nécessaire pour une surface améliorée Kv1.2 induite par la méthamphétamine. Notre étude fournit des preuves directes qu’outre les actions médiées par des mécanismes étudiés de manière conventionnelle, les médicaments psychostimulants engagent un mécanisme commun indépendant de la DA, mais dépendant de la liaison σ1R, qui contribue à la réponse comportementale à la cocaïne. De manière significative, contrairement aux mécanismes spécifiques aux médicaments, nos données suggèrent que l’hypoactivité NAcSh MSN induite par les psychostimulants peut être un processus central de la dépendance aux psychostimulants, ouvrant la voie au développement de nouveaux agents pharmacothérapeutiques pour traiter la dépendance à une variété de stimulants.

Le Corvec¹, A. Segev², I. Delint-Ramirez², F. Garcia-Oscos², A. Pavuluri³, S. Kourrich^1,2

¹Université du Québec à Montréal, Département des Sciences Biologiques – CERMO-FC, Montréal, Canada
²University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Department of Psychiatry, Dallas, USA
³University of Maryland, College of Behavioral and Social Sciences, College Park, USA